新一代BTKi泽布替尼全面布局WM治疗，遗传学评估助力精准临床决策

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华氏巨球蛋白血症(WM)是一种以血清单克隆免疫球蛋白M和骨髓淋巴浆细胞浸润为主要特征的B细胞恶性肿瘤，与B细胞受体(BCR)信号通路异常激活有关。BCR通路关键靶点BTK是B细胞增殖和存活的重要调节因子，针对该通路的BTK抑制剂(BTKi)已成为靶向治疗WM的重要药物，一定程度上打破了依赖于副作用较强的免疫化疗的治疗模式，引领WM迈入了无化疗的新时代。本文详解WM治疗进展，并探讨WM常见遗传学改变对BTKi疗效的影响。

有效改善患者生存且耐受性良好，BTKi有望超越免疫化疗

异常的BTK信号转导是WM的发病机制之一。包含泽布替尼在内的BTKi通过与BTK结合抑制BTK磷酸化，从而阻断BCR信号通路和下游多条信号通路，发挥抗肿瘤作用，在WM等多种B细胞恶性肿瘤中显示出良好疗效，且耐受性较传统化疗或免疫化疗方案更优，已被《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南(2022年版)》和2024版NCCN指南纳入WM一线治疗1类推荐.

一项研究采用匹配调整间接比较(MAIC)法间接比较了泽布替尼与苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)和地塞米松联合利妥昔单抗、环磷酰胺(DRC)免疫化疗方案的疗效和安全性。研究者对ASPEN试验中接受泽布替尼治疗的102例WM患者个体数据进行重新加权，加权后，接受泽布替尼治疗的患者可以与接受BR治疗的复发难治患者(71例)和接受DRC治疗的初治患者(72例)相匹配。结果显示，与BR治疗相比，泽布替尼治疗可延长患者PFS(匹配前HR：0.32;匹配后HR：0.37)和总生存期(OS;匹配前HR：0.31;匹配后HR：0.29)，且中性粒细胞减少(匹配前RR：0.45;匹配后RR：0.50)和肺炎(匹配前RR：0.18;匹配后RR：0.26)发生率更低。泽布替尼较免疫化疗可为WM患者带来更多生存获益。

作为新一代BTKi，泽布替尼能更精准且持续靶向BTK，从而保证了更好的疗效和安全性。ASPEN研究头对头比较了泽布替尼与第一代BTKi伊布替尼治疗WM的疗效，长期随访结果显示，在伴MYD88突变的患者中，泽布替尼组较伊布替尼组具有更高的缓解率。

在安全性方面，与伊布替尼相比，接受泽布替尼治疗的患者房颤、腹泻、高血压、局部感染、出血、肌肉痉挛、肺炎和导致停药/死亡的不良事件发生率更低。

泽布替尼为WM治疗优选，助力克服CXCR4和TP53突变患者逆境

2024年《Blood Advances》上公布了ASPEN研究的事后生物标志物分析结果5，研究者采用二代测序对98例接受泽布替尼和92例接受伊布替尼治疗的MYD88突变患者和20例接受泽布替尼治疗的MYD88WT患者的骨髓样本进行分析。在来自发生遗传学改变的124例患者的52个基因中检出329个突变，除MYD88突变外，CXCR4(25.7%)、TP53(24.8%)、ARID1A(15.7%)和TERT(9.0%)突变为常见。

CXCR4突变和TP53突变是WM患者重要的不良预后因素，为评估其对接受不同BTKi治疗的MYD88突变患者应答的影响，研究者对泽布替尼和伊布替尼治疗组患者结局进行了多变量分析。

CXCR4突变

与CXCR4WT患者相比，伴CXCR4突变患者具有更低的VGPR+CR率(17.0% vs 37.2%=0.02)、MRR和更长的至缓解时间(11.1个月 vs 8.4个月)，但与伊布替尼相比，接受泽布替尼治疗的CXCR4突变患者表现出更深、更快的应答和更长的PFS。

在伊布替尼组中，伴TP53突变与患者较低的MRR(63.6% vs 85.7%=0.04)相关;但在接受泽布替尼治疗的患者中，TP53突变和TP53WT组MRR相似(80.8% vs 81.9%=0.98)。并且，在伴TP53突变患者中，与伊布替尼相比，泽布替尼组患者具有更高的VGPR+CR率(34.6% vs 13.6%<0.05)、MRR(80.8% vs 63.6%=0.11)和更长的PFS(NR vs 44.2个月;HR=0.66=0.37)。

总体而言，伴CXCR4突变和TP53突变患者预后较同基因WT患者更差，但这些患者可从泽布替尼治疗中获得更好的临床结局。

总结

BTKi治疗可有效改善WM患者PFS，且耐受性较免疫化疗更优。MYD88WT、CXCR4突变和TP53突变的WM患者预后通常较差，但接受新一代BTKi泽布替尼治疗患者的生存结局较接受第一代BTKi伊布替尼治疗的患者更好。未来将MYD88、CXCR4和TP53突变状态纳入治疗前评估将有助于为WM患者选择更合适的BTKi治疗方案。

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